Khi theo học Bảng nhãn Lương Đắc Bằng, ông được truyền cho quyển Thái Ất thần kinh từ đó ông tinh thông về lý học, tướng số... Sau này, dù Nguyễn Bỉnh Khiêm không còn làm quan nhưng vua Mạc Hiến Tông (Mạc Phúc Hải) vẫn phong cho ông tước Trình Tuyền hầu vào năm Giáp Thìn (1544), ngụ ý đề cao ông có công khơi nguồn ngành lý học, giống như Trình Y Xuyên, Trình Minh Đạo bên Trung Hoa. Sau đó được thăng chức Thượng thư bộ Lại tước hiệu Trình Quốc công. Nhờ học tính theo Thái Ất, ông tiên đoán được biến cố xảy ra đến 500 năm sau, được dân gian truyền tụng và suy tôn là "nhà tiên tri" số một của Việt Nam.

Sấm ký Nguyễn Bỉnh Khiêm, còn gọi là "Sấm Trạng Trình" là những lời tiên tri của Nguyễn Bỉnh Khiêm về các biến cố chính của dân tộc Việt trong khoảng 500 năm (từ năm 1509 đến khoảng năm 2019). Đây là những dự báo thiên tài, hợp lý, tùy thời, tự cường, hướng thiện và lạc quan theo lẽ tự nhiên "thuận thời thì an nhàn, trái thời thì vất vả". "Trạng Trình đã nắm được huyền cơ của tạo hóa" (lời Nguyễn Thiếp – danh sĩ thời Lê mạt). "An Nam lý học hữu Trình Tuyền" (lời Chu Xán- sứ giả của triều Thanh). Sấm ký, giai thoại và giải đoán chứa đựng nhiều thú vị về một trí tuệ bậc Thầy kỳ tài muôn thuở, nặng lòng yêu nước thương dân và sâu sắc hiếm thấy.

Sấm ký ở bản A có 262 câu, gồm 14 câu "cảm đề" và 248 câu "sấm ký". Đây là bản trích ở bộ "Thành ngữ, điển tích, danh nhân từ điển" (tập 2) của Trịnh Văn Thanh – Sài Gòn – 1966. Ngoài bản A còn có ít nhất ba dị bản về sấm Trạng Trình. Tài liệu liên quan hiện có 20 văn bản, trong đó bảy bản là tiếng Hán Nôm lưu tại Thư viện Khoa học Xã hội (trước đây là Viện Viễn Đông Bác Cổ) và Thư viện Quốc gia Hà Nội và 13 tựa sách quốc ngữ về sấm Trạng Trình xuất bản từ năm 1948 đến nay. Bản tiếng quốc ngữ phát hiện sớm nhất có lẽ là Bạch Vân Am thi văn tập in trong Quốc Học Tùng Thư năm 1930 mà hiện nay vẫn chưa tìm được.

Sấm ký gắn với những giai thoại và sự thật lịch sử. Nhiều nội dung trong sấm ký hiện đã được giải mã, chứng minh tính đúng đắn của những quy luật- dự đoán học trong Kinh Dịch và Thái Ất thần kinh". Đến nay đã có 36 giai thoại và sự thật lịch sử về Sấm Trạng Trình đã được giải mã.

Trước Nguyễn Bỉnh Khiêm, vua Phật Trần Nhân Tông (1258- 1308) là người rất coi trọng phép biến Dịch. Người đã viết trong "Cư trần lạc đạo":"Kinh Dịch xem chơi, yêu tính sáng yêu hơn châu báu. Sách Nhàn đọc giấu, trọng lòng rồi trọng nữa hoàng kim". Trạng Trình Nguyễn Bỉnh Khiêm với "Thái Ất thần kinh","Sấm ký","Bạch Vân Am thi văn tập", "huyền thoại và di tích lịch sử" đã lưu lại cho dân tộc Việt Nam và nhân loại một tài sản văn hoá vô giá.

Tương truyền, ông là người đã đưa ra lời khuyên giúp các nhà Nguyễn, Mạc, Trịnh, Lê. Khi Nguyễn Hoàng sợ bị anh rể Trịnh Kiểm giết, ông khuyên nên xin về phía nam với câu "Hoành Sơn nhất đái, vạn đại dung thân" (có tài liệu viết là "khả dĩ dung thân") nghĩa là "Một dải Hoành Sơn có thể dung thân lâu dài". Nguyễn Hoàng nghe theo và lập được nghiệp lớn, truyền cho con cháu từ đất Thuận Hoá. Lúc nhà Mạc sắp mất cũng sai người đến hỏi ông, ông khuyên vua tôi nhà Mạc "Cao Bằng tuy thiển, khả diên số thể" (tức Cao Bằng tuy nhỏ, nhưng có thể giữ được). Nhà Mạc theo lời ông và giữ được đất Cao Bằng gần 80 năm nữa. Đối với Lê - Trịnh, khi vua Lê Trung Tông chết không có con nối, Trịnh Kiểm định thay ngôi nhà Lê nhưng còn sợ dư luận nên sai người đến hỏi ông. Ông nói với chú tiểu, nhưng thực ra là nói với bề tôi họ Trịnh: "Giữ chùa thờ Phật thì ăn oản" (ý nói giữ là bề tôi của các vua Lê thì lợi hơn). Trịnh Kiểm nghe theo, sai người tìm người tôn thất nhà Lê thuộc chi Lê Trừ (anh Lê Lợi) đưa lên ngôi, tức là vua Lê Anh Tông. Họ Trịnh mượn tiếng thờ nhà Lê nhưng nắm thực quyền điều hành chính sự, còn nhà Lê nhờ họ Trịnh lo đỡ cho mọi chuyện chính sự, hai bên nương tựa lẫn nhau tồn tại tới hơn 200 năm. Bởi thế còn có câu: "Lê tồn Trịnh tại, Lê bại Trịnh vong".

Theo một số nhà sưu tầm và nghiên cứu, Cách mạng tháng Tám năm 1945 đã được Trạng Trình dự báo qua câu thơ: "Đầu Thu gà gáy xôn xao/ Trăng xưa sáng tỏ soi vào Thăng Long". ở câu 1, "đầu Thu" là tháng 7 Âm lịch, "gà" nghĩa là năm Ất Dậu, thời điểm sự kiện diễn ra, "gáy xôn xao" nghĩa là có tiếng vang lớn, thức tỉnh muôn người. Ở câu 2, "Trăng xưa" nghĩa là "cổ nguyệt" theo Hán tự, ghép lại thành từ "hồ", là họ của Hồ Chí Minh. "Sáng tỏ soi vào Thăng Long" là sự kiện Hồ Chí Minh đọc Tuyên ngôn độc lập ở quảng trường Ba Đình của thủ đô Thăng Long – Hà Nội[52].